«Фильтры» для микробов: есть ли рынок для новых методов «очищения» крови?
Побеждены ли инфекции?
В январе этого года американские СМИ сообщили, что о в Неваде от септического шока, вызванного устойчивой сразу к 26 антибиотикам «супербактерией», скончалась 70-летняя женщина. Статья об этом случае разнеслась по новостным лентам, создавая впечатление беспрецедентного события. Септический шок, финальная стадия сепсиса, в подобных сообщениях играет роль статичной декорации: если бы удалось найти подходящий антибиотик, трагедии бы не произошло, напрашивается вывод.
К сожалению, описание ситуации в подобном ключе далеко от действительности. Сепсис (системная воспалительная реакция на заражение, не в отдельных органах, а во всем организме), вызванный самыми привычными возбудителями, продолжает уносить множество жизней. По данным авторов статьи «Экономические аспекты тяжёлого сепсиса», одни только прямые расходы на лечение каждого больного составляют в США $20 000-30 000. Косвенные же затраты, связанные с потерей трудоспособности, дополнительно увеличивают этот показатель на 70-80%. Число ежегодно диагностированных случаев в США превышает 1 млн, и эта цифра продолжает расти. Как получилось, что в эпоху всё новых достижений медицины, сепсис продолжает уносить так много жизней?
Головокружительные темпы развития химии и биологии в XX веке обеспечили создание сотен и тысяч эффективных лекарств от самых разных болезней. Со стороны может показаться, что создать лекарство от любой болезни — всего лишь вопрос времени. Кажется, потребность в терапевтических решениях другого типа в наши дни отпала. Так ли это?
Интенсивное развитие фармацевтической индустрии потребовало сформировать набор жёстких правил для оценки эффективности и безопасности лекарств. Классический путь регистрации лекарственного препарата включает доклинические исследования, а затем — несколько стадий клинических исследований. Вероятность провала нарастает на каждой следующей стадии, цена ошибки с каждым шагом растет. «Споткнуться на финише» дороже и обиднее, чем в начале пути.
Статистика с 2006 года по 2016 год в США такова: вероятность успешного завершения серии клинических исследований составляет всего 9,2%. При этом для разных групп заболеваний цифры отличаются в разы. «Антирекорд» у препаратов для лечения онкологических, психиатрических и неврологических заболеваний: до финиша доходят обескураживающие 5-6%. «Рекордсмены« — препараты для лечения инфекционных заболеваний с вероятностью успешного завершения клинических исследований — 19,1%. Оценить общие затраты на разработку новых лекарств не так просто, процесс занимает долгие годы и вовлекает в себя труд множества специалистов. Но за готовые решения, препараты с доказанной эффективностью, фармацевтические гиганты готовы выкладывать миллиарды долларов наличными (такова история , например, Cubist Pharmaceuticals)
В чём причины столь низкой вероятности успешной разработки нового лекарства?
Молекулярные мишени
Создатели новых препаратов определяют мишени, на которые будет воздействовать та или иная молекула. Клетки «общаются» между собой, вырабатывая сотни различных веществ в секунду и выпуская эти факторы в межклеточное пространство. Это что-то вроде писем, закупоренных в бутылку, которые могут получить другие клетки-адресаты, чтобы тем же способом отправить ответ. В этом сложном процессе неизбежны сбои, тогда и возникают болезни. Чем нарушений больше, тем «крепче стоит на ногах» заболевание, тем труднее его вылечить, воздействуя лишь на одну из его молекулярных предпосылок.
Ферментов и рецепторов, способных выступать в роли молекулярных мишеней для лекарств в организме бесчисленное множество. Поэтому помимо основного механизма действия вещества, есть побочные - зачастую плохо прогнозируемые. Лекарство может оказаться «в спаме» ещё перед «прочтением», и это ещё не самый плохой сценарий, ведь оно может случайно вмешаться в какой-то жизненно важный процесс. Создать вещество нужной «формы», способное к связыванию с желаемой мишенью, легче, чем довести его до этой цели мимо множества конкурирующих за него биохимических процессов.
Поэтому создатели новых лекарств «срезаются» на многих непростых вопросах:
- в какие другие вещества (метаболиты) превратится наше лекарство в человеческом организме?
- смогут ли они его покинуть?
- как быстро это произойдет?
- в какие ткани и органы оно сможет попасть, а в какие нет?
- принесет ли в целом пациенту прием лекарства больше пользы или вреда?
Мы часто принимаем аспирин, чтобы сбить температуру и снять боль, когда организм дает иммунный ответ на инфекцию. Впервые это вещество получил сотрудник Bayer, химик Феликс Хоффман, в 1897 году. Открытие его целебных свойств стало счастливой случайностью, ведь он ещё не знал (и не мог знать) о том, что, попав в организм, оно будет связываться с ферментом циклооксигеназой (играющим ключевую роль в развитии воспалительного процесса). Подробно описали действие аспирина и описали его превращения в организме намного позже. В 1982 году за это Нобелевской премией наградили исследователей Джона Вейна, Суне Бергстрёма и Бенгта Самуэльсона.
Вскоре стало ясно, что длинная и тернистая дорога к новым лекарствам только начинается с поиска молекулярных мишеней и предполагаемого механизма действия, а не заканчивается ими. Необходимо учитывать и такие аспекты поведения вещества в организме как биодоступность и фармакокинетика, а определяют они соотношение между эффективностью препарата и его токсичностью.
Новые подходы
Помните высказывание лорда Кельвина по поводу «двух облачков на чистом небосклоне классической физики»? Именно с двух задач, которые не могла расколоть классическая физика (распространение электромагнитных волн в вакууме и объяснение спектра излучения нагретого тела), впоследствии родились теория относительности и квантовая механика. В разработке лекарств, возможно, есть такие же «два облачка», два потенциальных способа решить проблемы с биодоступностью и токсичностью.
Во-первых, сегодня внимание исследователей привлекают технологии «адресной доставки» лекарств. Они предполагают, что препарат, благодаря новым типам лекарственных форм (на основе микро- или наноразмерных «контейнеров»), попадает напрямую в нужные органы, ткани и клетки. Подобные методы активно развиваются, демонстрируют отдельные достижения но, пока больших успехов на широком фронте продемонстрировать не успели, и возможно, им требуется свежий взгляд с неожиданной стороны.
Во-вторых, хотя это и менее очевидно, на роль такого облачка могут претендовать экстракорпоральные методы лечения (основанные на физико-химической обработке крови). Они предполагают прямое извлечение из организма веществ, участвующих в развитии заболевания. История этих методов насчитывает не одну тысячу лет (Гиппократ, автор учения о «жизненных соках» организма, рекомендовал избавляться от излишков одного из них, крови, например, при насморке или головной боли).
На втором способе я хочу остановиться подробнее. Успехи в создании медикаментов отодвинули эти необычные методы лечения на периферию, однако полностью исключить необходимость в них не смогли.
Самым впечатляющим достижением экстракорпоральных методов стала индустрия гемодиализа, заместительной почечной терапии (по подсчетам Marketsandmarkets, около $84 млрд к 2021 году, финансируется из бюджетов как государств, так и страховых компаний). Миллионы людей с тяжелой, зачастую неизлечимой, почечной недостаточностью способны жить полноценной жизнью долгие годы, используя «искусственные почки» для удаления из крови накапливающихся в ней мочевины, креатинина и других токсичных веществ. Этот прорыв стал возможен благодаря созданию пористых полимерных материалов, которые используются в качестве контактирующих с кровью мембран для фильтрации.
Создание хорошо совместимых с кровью материалов оказалось непростой задачей. Красные кровяные клетки, эритроциты, легко повреждаются при контакте с твёрдыми поверхностями. Тромбоциты «прилипают» к ним, образуя сгустки. Потребовалось создать поверхность, с которой кровяные клетки будут «мирно сосуществовать», а также подобрать для нее пористую структуру, способную разделять компоненты. Из-за физических ограничений, накладываемых на размер этих пор, метод гемодиализа хорошо себя показал для удаления из крови сравнительно небольших молекул (например, упомянутых мочевины и креатинина), а также ионов тяжелых металлов и лекарств при их передозировке. Поэтому сегодня отделения экстракорпоральных методов в больницах, за исключением наиболее передовых, обычно специализируются на гемодиализе и оказании неотложной помощи при отравлениях. Самые продвинутые отделения благодаря методу помогают людям, страдающим от тяжёлых наследственных аутоиммунных заболеваний. Еще одно направление — удаление из крови избытка холестерина.
«Фильтры» для микробов
Теперь мы наконец готовы вернуться к разговору про сепсис, «заражение крови». Его хочется поставить в один ряд с чумой, корью или чахоткой — не столько болезнь, сколько «казнь египетская», древний враг человеческого рода. Как экстракорпоральные методы могут помочь в лечении сепсиса, какое к ним имеют отношение разговоры про молекулярные мишени и классический drug design, и почему, на мой взгляд, перспективы последнего здесь туманны?
Сепсис был и остался глобальной проблемой здравоохранения — по одной из оценок, ежегодно он становится причиной около 31,5 млн смертей. Кажется, что с микробами мы научились бороться хорошо (бурный отклик аудитории на сообщения о появлении высокорезистентных штаммов тому подтверждение), следовательно, и сепсис должен отступить, но эти ожидания пока очень далеки от реальности. Даже в развитых странах, таких как США, смертность от тяжелого сепсиса достигает 30-50%. Он остаётся одной из самых распространенных причин гибели госпитализированных пациентов.
Механизмы развития сепсиса мы научились понимать сравнительно недавно. Иммунная система ежесекундно «ощупывает» наш организм изнутри в поисках чужеродных субстанций и микроорганизмов. За сотни тысяч лет эволюции она научилась очень уверенно различать между собой поверхность клеток нашего организма и клеток возбудителей заболеваний. Идентифицируя их, она запускает «чрезвычайные меры». Оказалось, что описание возбудителей инфекций содержится в геноме человека (за это открытие в 2011 году американский иммунолог Брюс Бётлер получил Нобелевскую премию).
У нас часто возникает «конфликт интересов» с собственным иммунитетом. Признаки того, что он хорошо выполняет свою работу – повышение температуры, боль, покраснение, отёки, зуд – обычно воспринимаются нами как часть самой болезни. Первой успешной попыткой этот конфликт разрешить как раз и стал аспирин. Но в случае сепсиса активность иммунной системы заходит слишком далеко, разрушая ткани и органы нашего организма. Антибиотики не могут решить эти проблемы, какими бы эффективными и надёжными они не были. Спусковым крючком сепсиса являются микробные эндотоксины — фрагменты наружной стенки их клеток, так хорошо знакомые иммунитету. Циркулируя по организму, они продолжают сигнализировать об опасности, провоцируя его на борьбу с инфекцией любой ценой.
Вещества такого типа известны учёным больше ста лет, за это время удалось подробно изучить их особенности. Исследователи логично предположили, что они станут основанием для поиска молекулярных мишеней. Но попытка бороться с сепсисом влияя на работу иммунной системы, отрегулировать лекарством её активность, не привела к успеху .
В 2001 году компания Eli Lilly с препаратом Xigris (Зигрис) смогла пройти через все стадии клинических исследований и получила разрешение FDA. С Зигрисом были связаны самые радужные ожидания , ежегодный план компании по выручке составлял $1 млрд. Когда на фоне критических отзывов медиков продажи оказались ниже прогнозируемых, фармацевтическая компания потратила на агрессивные методы лоббирования и попытку внести этот препарат в стандарты лечения ещё $1,8 млн . Спустя десять лет, после публикации независимого исследования (оно показало неэффективность и даже опасность препарата), Зигрис был снят с производства. Биодоступность и токсичность вновь оказались преградами для создания эффективного препарата, подтвердив, что прочное связывание с нужными молекулярными мишенями в лаборатории не гарантирует успеха в масштабе организма.
«Светлое будущее», которое рисуют технологии адресной доставки лекарств, предполагает снижение рисков за счёт «вынесения за скобки» наиболее плохо прогнозируемых аспектов поведения лекарств в организме. Оказывается, что и экстракорпоральные методы, вооружённые последними достижениями медицинской химии, позволяют приблизиться к этой цели, хотя и с противоположной стороны.
Идея довольно простая. Если в крови у больных с сепсисом в крови циркулируют бактериальные эндотоксины, и если лекарства от них создать сложно (история с Зигрисом это доказывает), то, возможно, стоит попытать их извлечь напрямую? Технологии органического синтеза сегодня позволяют получить вещество, способное прочно связаться практически с любой мишенью - в том числе с эндотоксином.
Чтобы снизить вероятность побочных эффектов, можно не вводить это вещество в организм, а прикрепить молекулу к поверхности хорошо совместимого с кровью полимера, а затем поместить его в «фильтрующий элемент». Получится «ловушка» для эндотоксинов, на профессиональном языке — гемосорбционная колонка (компания автора разрабатывает, производит и продаёт подобное решение — Forbes). Пропуская через нее кровь пациента, можно удалять из неё вещества эндотоксины, возвращая её в организм очищенной. Такая разновидность экстракорпоральной терапии получила название селективная ЛПС-сорбция (ЛПС – сокращение от «липополисахарид», химическое название бактериального эндотоксина).
Однако за те недолгие годы, что применяется ЛПС-сорбция (уже проведены десятки клинических исследований, их результаты опубликованы в высокорейтинговых рецензируемых научных журналах (в качестве примера — три публикации — 1 , 2 , 3 ), стало ясно: метод нельзя считать «серебряной пулей». Как оказалось, для разных пациентов эффективность применения метода оказывалась неодинаковой.
Оказалось, что шансы пациентов на выживание возрастают в разы, если ЛПС-сорбцию проводить в первые часы развивающихся септических осложнений. Вероятность развития послеоперационных осложнений можно снизить, если проводить процедуру непосредственно на операционном столе. Зато применяемые в качестве поглощающего материала современные биосовместимые полимеры позволили снизить число нежелательных побочных реакций практически до нуля.
Словом, чем раньше мы применяем метод для борьбы с сепсисом, тем больше будет эффект. Однако пока эти соображения идут вразрез с привычными представлениями о роли методов экстракорпоральной детоксикации, о которых зачастую вспоминают в последний момент, «на удачу», когда больше ничего не помогает.
В конце 2016 года в США завершилась третья фаза клинических исследований решения из Японии под названием Toraymyxin. Исследователи ждут публикации результатов. Одновременно идут испытания нового устройства для экстракорпоральной терапии сепсиса на основе мембранного принципа разделения (кровь пациента пускают через мембранный фильтр). Этот метод можно легко встроить в превосходно развитую индустрию гемодиализа (заместительной почечной терапии), поэтому его внедрение может оказаться дешевле. А в январе 2017 года ведущий мировой производитель решений для экстракорпоральной терапии, компания Fresenius Medical Care, подписала соглашение с американским производителем гемосорбционных колонок CytoSorbents, устроенных по иному принципу, не способных к избирательному поглощению бактериальных эндотоксинов, но тоже применяемых в терапии сепсиса и сходного состояния, так называемого «системного воспалительного ответа». Во всём мире уже десятки тысяч пациентов смогли побороть сепсис с помощью таких необычных методов лечения, и число их растёт от года к году.
Ежегодно, в среднем, 50 человек из 100 000, рискуют оказаться госпитализированными с симптомами сепсиса. Для России это даёт минимум 60 000 пациентов в год, для Европы – 300 000, для Азии -1,8 млн человек. По консервативной оценке , 10-20% от этого числа больных имеют медицинские показания для проведения ЛПС-сорбции. Если считать, что на одного пациента расходуется одна-две гемосорбционных колонки, а её цена находится в диапазоне $1000-3000, то совокупный объём евразийского рынка достигает нескольких миллиардов долларов.
Ключевым фактором роста может стать расширение объёма показаний к применению, на это нацелены многие из проводящихся сейчас клинических исследований.
История применения экстракорпоральных методов в медицине прошла длинный путь от «кровопускания» до селективной ЛПС-сорбции. Процедуры с недостаточно доказанной эффективностью на наших глазах превращаются в действенные техники, опирающиеся на самые современные представления о молекулярных механизмах, ответственных за развитие критических состояний. Передовые методы получения полимерных материалов позволяют воплотить эти представления. Они находят применения для эффективной борьбы с таким тяжелым заболеванием, как сепсис.
Что дальше? С ростом доступа к высокотехнологичной медицине, у каждого жителя Земли растёт вероятность столкнуться с осложнениями операционных вмешательств, а высокорезистентные возбудители внутрибольничных инфекций, видимо, становятся неизбежностью. Всё это дополнительно подчёркивает важность поиска новых методов в борьбе с осложнениями инфекционных заболеваний, которые позволят снизить потребность в применении антимикробных препаратов, и если не отменить грядущий «закат эры антибиотиков», то хотя бы отсрочить его наступление. Поэтому сегодня очень много ожиданий связано с дальнейшим развитием технологий ЛПС-сорбции и других родственных методов, на счету которых уже множество спасённых жизней.
